明敏 萧箫 发自 凹非寺
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为了发篇Nature，他们一天用自己喂了3000只蚊子？！
听起来有些不可思议，但却是普林斯顿大学一群研究人员在做的事情——
他们试图找出这些蚊子专门吸人血的原因。
我们都知道，有不少蚊子会吸血。但在这些蚊子中，有一批极其“嘴刁”的专门吸人类的血液，对动物血液爱答不理。
最典型的就是埃及伊蚊，也就是我们常提到的“花蚊子”。
哪怕连人影都看不见，只要闻到右边罐子底下有人的气息，它们就会前赴后继，一波波涌上来想要吸血：
△图源@SciTech Daily，左为豚鼠气味；右为人类气味
这类“咬人蚊”引起了研究人员的兴趣：为什么它们偏偏喜欢人类？
是人类身上带有什么特殊物质？还是蚊子有什么针对人类的特殊构造？这些问题都还困扰着科学家们。
于是，研究人员试着对这批蚊子进行了转基因实验，来搞懂它们的“脑子”究竟是如何区分人与动物的。
期间为了让这批只喝人血的蚊子“吃上饭”，研究人员一天被吸几千次血也是常有的事。
耗时5年培养出脑子会“发光”的蚊子后，研究人员揭开了它们的神秘面纱，目前研究已经被发表在Nature上。
为何蚊子只吸你的血？
通常来说，蚊子会通过人和动物身上的气味来区分二者。
但研究发现，不仅人与人之间的气味相差非常大，就连动物和动物之间的气味也各不相同。
研究人员通过收集人类和动物身上的气体证实了这一点：在不同个体之间，产生气味的化学分子成分含量截然不同。
△不同人/动物散发的化学分子成分
受体质差异、身上菌群分布等影响，每个人闻起来都是独一无二的。
BUT，在这些五花八门的气味中，蚊子却总是能准确区分出“人肉味”和动物的气息。
举个例子，如果你去了一个满地都是花蚊子的跑马场，大概率那些马没什么事，而你会被咬出一身的包。
（这还真不只是因为它有毛挡着…）
这是怎么回事？
首先，蚊子有着极其敏锐的嗅觉。
如果对蚊子有所观察，我们会发现除了吸血用的口器以外，蚊子还自带两根看起来毛绒绒的触角：
这些触角上有几千个嗅觉感受器，让蚊子能准确区分出不同的气味，从而用它们的大脑判断“这东西到底能不能吃”。
其次，在蚊子的“脑子”中，存在一个专门处理气味（嗅觉）信号的脑区。
这个脑区中有大约60个叫做“嗅小球”的东西，每个嗅小球处理的都是不同的化学分子信号。
虽然大自然中的气味千千万万，但蚊子却只对“猎物”人类身上散发出来的几类物质特别敏感。
当感知到人体散发出的独特气味后，对应的嗅小球就会变得极其活跃，敦促蚊子赶紧去吸食它们觉得更好喝的人血（手动狗头）。
所以，我们身上到底有哪些独特成分，吸引了这些蚊子前来觅食？
用基因编辑找出答案
在此之前，虽然也有不少针对蚊子的研究，但由于蚊子大脑太小、且只有在活着的时候才能观察脑区活跃度，因此科学家们一直没搞明白，它们究竟是被什么气味所吸引的。
直到科学家们绞尽脑汁想出了一种新方法——
为什么不培育一些转基因蚊子，让它们的脑子自己“发光”呢？
这里提到的让脑子“发光”，其实就是荧光蛋白标记。
利用CRISPR技术，研究人员可以对蚊子大脑中的神经细胞进行基因编辑，让它们在被刺激时能够发出荧光。
如下是对蚊子初级嗅觉脑区进行标记的结果。
这样一来，研究人员就能在蚊子嗅到不同气味气体时，直观看到大脑中嗅小球的刺激变化。
在用人类气味、老鼠气味和羊气味分别刺激蚊子后，他们发现，有一个特殊的嗅小球H只对人类气味敏感（下图绿色箭头所指）。
而还有一个嗅小球A，只对动物气味敏感，对人类气味没有反应（下图橙色箭头所指）。
并且在更多种气味的测试中发现，蚊子在人类气味和狗气味的刺激下，嗅小球激活情况最为相近。
研究人员解释这可能是由于狗长期和人类相处，皮肤表面细菌比较相似，所以散发的气味也会相似。
这里的人类气味，其实就是人体身上存在着两种关键物质：癸醛（Decanal）和甲基庚烯酮（Sulcatone）。
由于人类在进化时，相比动物进化出了裸露的皮肤，为了保护自己的皮肤，就必须分泌出一些动物皮脂中没有的物质，包括一种叫做Sapienic acid的脂肪酸，以及角鲨烯（Squalene）等。
其中，Sapienic acid存在于我们的皮肤和黏膜中，对如血链球菌，微生物链球菌等呈现出抗菌活性，帮助我们抵抗不少细菌；
角鲨烯则存在于像耳垢这样的地方（doge），能增强我们的免疫力，像给皮肤加上一层保护膜一样。
而这两类物质被身上的细菌分解后，就会出现癸醛和甲基庚烯酮这两种物质，蚊子便是对这两种物质极其敏感。
但其实，发现这两种物质和蚊子之间的关系，科学家们竟然用了5年。
研究人员：为实验贡献肉身&体味
事实上，对蚊子进行基因编辑非常难。
该论文一作赵志磊在《一席》的演讲中提到，编辑成功的概率甚至低于0.1%。
因为基因编辑涉及神经细胞，这很容易影响蚊子的神经系统，导致它们很难存活下来。
为此，研究人员需要培育大量蚊子以供实验筛选。
这次他们pick了埃及伊蚊作为研究对象。
赵志磊表示，选它主要有两方面原因：
第一，因为在过去实验中发现，埃及伊蚊非常喜欢人类的气味。
第二，埃及伊蚊不同于大部分昼伏夜出的蚊子，它们是在白天吸血的，方便实验开展。
毕竟……
谁都不想熬夜做实验对吧？
确定好品种后，研究人员会从野外采集蚊子卵，拿回实验室来培养。
而众所周知，蚊子是要吸血才能长大的，怎么给它们喂血就是个问题了。
一种方法是拿“动物血+塑料膜”来模拟人类皮肤，当把血液加热到体温时，蚊子就可能来吸血了。
但问题是埃及伊蚊本身不喜欢动物血啊。
所以，就剩下一种更为简单粗暴的方法了——拿人来喂。
由此也就有了上面提到的那一幕，一个人、一天内、喂饱3000只蚊子。
赵志磊介绍，他们通常会把手臂伸到饲养蚊子的笼子里，几百只蚊子会立刻蜂拥而上。
十多分钟之内就可以吸饱血，非常高效。
唯一的弊端就是被几百只蚊子咬完后，胳膊上会起很多包。
赵志磊印象深刻地记得，自己第一次喂蚊子后，手臂都肿了起来。后来是把手臂放在热水下冲洗，加速皮肤血液循环才消了肿。
不过我们发现几个月之后，再用手喂蚊子就不痒了，因为我们的免疫系统已经适应了。
解决了蚊子这边的难题，还要搞定不同气味的收集。
需要收集的几个对象有人类、狗、羊、老鼠、鸟、豚鼠。
之所以会选择这些动物，是因为它们经常出现在人们的日常生活中。
这篇论文中，研究人员共使用了16个人、2只老鼠、2只松鼠、2只鸟、1只绵羊和4只狗的气味。
先来看人类气味收集的部分。
他们设计了一个可以流通空气的塑料袋装置，受试者需要提前几天不洗澡，然后一丝不挂地躺在里面。
装置一边注入干净空气，另一边抽出沾了人味的气体，整个过程大概需要进行2个小时。
为什么不能穿衣服呢？
因为棉线、化纤都会散发气味，对实验造成干扰。至于几天不洗澡……大概是为了提高浓度吧。
这部分当然还有实验小组成员亲自“献身”，赵志磊表示他的导师Lindy McBride就是贡献人之一。
而动物气味，则可以通过活体样本、毛发等途径来收集。
这其中包括了农场捐赠的羊毛、宠物店剃下来的狗毛……还有一些不怕人的小动物可以直接放在装置里进行气味收集。
由此一来，研究人员就获得了不同种类动物的高纯度体味。
通过特制的系统中释放不同气体，他们就能看到上面所展示的埃及伊蚊大脑荧光成像变化了。
作者介绍
△图中男生（右）
本项研究的第一作者是赵志磊。
他本科毕业于北京大学生命科学学院，2015年赴普林斯顿大学读博，师从Carolyn (Lindy) McBride。
目前，他在康奈尔大学做博士后工作。
他的博士导师Carolyn (Lindy) McBride，正是这项研究的共同通讯作者。
Lindy McBride为普林斯顿大学助理教授。
她组建的实验室研究方向为，利用野生蚊子种群进化了解其行为基因及神经元基础、以及行为进化的分子机制。
One More Thing
其实拿自己喂蚊子来做实验，在科研圈还真不是第一次了。
2020年，澳大利亚科学家Perran Ross就展示过让5000只蚊子来叮自己，以此完成研究。
（高能预警！！！）
△为研究做出亿点牺牲
通过喂给蚊子一种可以阻止登革热病毒的细菌，Ross试图通过这种办法让蚊子不再传染登革热。
实际上，科学家们如此大力研究如何让人类避免被蚊子叮咬，主要还是因为蚊子可以携带寨卡、登革热、黄热病等病毒在人群之间传播。
而上万年来，如埃及伊蚊等蚊子，已经进化到几乎只叮咬人类了。
所以当下如何抑制蚊子传播病毒，迫在眉睫。
据赵志磊介绍，此次他们的研究对于研发驱蚊剂也有一定帮助，他的同事就正在进行这方面研究。
目前的驱蚊剂很多是通过大量化学筛选得到的，具体的作用机制人们其实并不清楚。如果根据蚊子的大脑活动，能够特异性地寻找到一种驱蚊剂，效果也许会好很多。
论文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04675-4
参考链接：[1]https://www.princeton.edu/news/2022/05/04/how-mosquito-brains-encode-human-odor-so-they-can-seek-us-out[2]https://www.ladbible.com/news/latest-scientist-lets-loads-of-mozzies-bite-him-in-the-quest-to-find-a-cure-20200930[3]https://mp.weixin.qq.com/s/LIejZCrutw_ltTI2IKRzGw[4]https://www.youtube.com/watch?v=kUVHPW5yfzQ
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