当图里奥-奥利维拉（Tulio Oliveira）在斯泰伦博斯大学（Stellenbosch University）价值 1 亿美元的新生物医学研究大楼的停车场上踱步时，他的身影显得有些孤独。2022 年 1 月初的时候，南非的盛夏，大多数学生和员工都在度假。但是，德奥利维拉没有，他正在与该国总统西里尔·拉马福萨（Cyril Ramaphosa）进行电话会议。
（来源：《麻省理工科技评论》）
这是他们在短短一个多月内第二次交谈。第一次是在他的基因组测序实验室发现一个新的冠状病毒（COVID）变体之后。今天，他们正在谈论其他事情。奥利维拉不想透露具体细节。这个电话已经持续了一段时间，奥利维拉正在踱步，因为他自己承认，他不是一个有耐心的人。不过，他的科学研究正在直接影响政策——这是他所享受的。
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他在结束通话后告诉我：“大流行病已经改变了科学研究的方式。”首先，科学的发展速度加快了。六周前，他的团队突然感到 “有点奇怪”，因为在该国人口最多的省份豪登省，重新出现了冠状病毒肺炎的病例。这种不安的感觉促使他们进行了大量测序活动。他们只花了一天时间就确定了高度传播的新变体，现在被称为奥密克戎（Omicron）。他们向该国卫生部长和总统作了汇报，并花了一天时间检查他们的工作。然后，在 2021 年 11 月 25 日，奥利维拉向全世界宣布了这一发现。
奥密克戎比它的同源毒株更善于躲避身体的免疫防御系统，已经开始到处传播，助长了前所未有的大流行病的浪潮。2022 年 1 月初，它导致欧洲每周的感染率上升了 65%，东南亚上升了 78%，美洲上升了 100%。死亡人数也在上升，尽管速度较慢。
尽管如此，该团队在 2021 年 11 月对新的突变体的检测和鉴定为世界其他地区提供了一个重要的早期预警。在发现后的几周内，科学家们对奥密克戎进行了一系列测试，并且迅速开展了大规模工作，以了解它对现有冠状病毒疫苗的敏感性，以及它的传染性和致命性如何。从政策上讲，这一发现引发了加强疫苗接种、更新限制和旅行禁令的热潮。
在新冠肺炎之前，奥利维拉在他位于德班（Durban）的实验室对寨卡（Zika）、奇昆古尼亚（chikungunya）和肺结核等病毒进行测序。这场大流行病为他的领域注入了前所未有的资源。他新成立的流行病应对和创新中心的实验室储备了价值数百万美元的设备，其中大部分是由资金充裕的实验室、国际卫生组织和制造商捐赠的。最终，它有望成为非洲最强大的测序实验室。
新冠病毒（SARS-CoV-2）的传播在全世界掀起了一场基因组测序的浪潮。超过 750 万条病毒序列被上传到全球数据库 GISAID（Global Initiative on Sharing All Influenza Data，全球共享流感数据倡议组织），科学家们将数百万条病毒序列整理成树状图，追踪病毒的进化。迄今为止，这是产生和分享病毒序列最多的一次工作。在以前没有这种技术的地方，测序也变得越来越普遍，这对于发现任何新出现的威胁都是至关重要的。
关于 SARS-CoV-2 的大量数据使科学家们能够近乎实时地追踪该病毒的演变过程。剑桥大学的微生物学家莎伦·皮考克（Sharon Peacock）说，这改变了我们使用基因组测序为健康政策提供信息的方式，她同时领导着英国的冠状病毒基因组学联盟。“如果我们看一下以前的威胁，测序是作为一种研究工具，以一种回顾性的方式被使用，”皮考克说，“现在我们已经看到，测序可以提供可操作的信息。”
通过新冠病毒，科学家们已经在试图了解，他们是否能够预测一个病菌的基因序列的变异如何影响它在人体内的行为，甚至帮助预测它的下一步行动。虽然全球测序工作仍然存在差距，这可能会使变异体在转播的同时不被检测到，但非洲等大陆的测序能力已经大幅提高。而且，奥利维拉和他的同事们还想更进一步。
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在关注新冠病毒的同时，他们希望利用自身在基因组测序方面积累的动力和资金来解决其他疾病，如结核病、艾滋病和病毒性肝炎。而且，他们想看看这项技术是否能让我们在正在进行的、致命的抗生素耐药性斗争中获得优势。事实上，这项工作的全部价值可能要到大流行病退去很久之后才会变得清晰。
如今，对病毒进行基因组追踪背后的科学原理是相对简单的。为了对 SARS-CoV-2 基因组进行测序，科学家们从病人的样本（例如，新冠病毒测试的阳性拭子）中分离出病毒的 RNA，然后将 RNA 处理成测序机器可以读取的形式。
20 年前，对一个人类基因组进行测序需要 1 亿美元。今天，它的成本不到 1000 美元。然而，为了寻找新的突变而对每一个阳性的样本进行测序仍然没有较高的性价比。因此，奥利维拉和他的团队优先考虑国家实验室或现场医生报告的感染率意外上升的地区的样本。
使用这种有针对性的方法，他称之为“非线性测序”，他们能够对在南非发现的不是一个而是两个值得关注的突变体发出警报：2021 年 11 月的奥密克戎，以及一年前在南非东开普省的贝塔（Beta）。
虽然迅速发现新的、更具传染性的新冠病毒变种无疑刺激了政府和卫生系统采取行动，但它并没有阻止这些变种的传播。然而，皮考克说，对新变种的了解确实提供了一些准备时间。在科学家们确定奥密克戎能更好地躲避我们的免疫防御系统后，许多国家推出了疫苗接种加强剂政策。她说：“任何人都不能怀疑，实时测序在大流行期间产生了真正的影响。”
量化测序对住院或死亡的确切影响是非常困难的。利用来自南非和其他地方的关于奥密克戎行为方式的数据，美国科学家在 2022 年 1 月初估计，到 4 月底，将提供的加强针疫苗的数量增加一倍，可以阻止 4.1 万人死亡和超过 40 万人住院。
加拿大温哥华西蒙菲莎大学（Simon Fraser University）的基因组数据专家艾玛·格里菲斯（Emma Griffiths）说，基因组监测帮助我们了解为什么我们的诊断方法、疫苗和治疗方法随着时间的推移变得不那么有效，使我们能够更新我们的“武器库”。她补充说，这种大流行病是建立一个跨国界共享基因组数据的支柱，这在未来的爆发中可能是有用的。同样重要的是，全球范围内对于 SARS-CoV-2 测序的增长，有助于在大流行病之前没有或者少有测序技术的地区建立该技术。
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在秘鲁，基因组测序在新冠肺炎之前是非常“小众”的，位于该国首都利马市的秘鲁卡耶塔诺-埃雷迪亚大学（Universidad Peruana Cayetano Heredia）的微生物学家巴勃罗 冢山（Pablo Tsukayama）表示。但自 2020 年 4 月以来，他的实验室从政府那里获得了更多的资金，这使得其能在 2021 年中期发现一个值得关注的新变体-拉姆达（Lambda）。
虽然这一发现来得太晚了，无法阻止拉姆达变种在秘鲁引起的巨大疾病浪潮，该浪潮造成了一些世界上最高的超额死亡率。但是，他说秘鲁的新测序能力将帮助其追踪来自亚马逊雨林的新病原体，亚马逊雨林是一个生物多样性丰富的地区，疾病从动物蔓延到人类的风险很大。
“我们需要能够及早地敲响警钟，”他说，“这是我的实验室的目标。”
在利马以南两千英里的阿根廷首都布宜诺斯艾利斯，约瑟芬那·坎波斯（Josefina Campos）也正在收获这场大流行病的测序热潮的回报。在新冠肺炎病毒之前，她的基因组学实验室实际上并没有进行监测工作。测序是一种有追溯效力的科学方法，而不是一种协助公共卫生的工具。现在，“每个人都想进行测序，”她说。
坎波斯说：“大流行病使我们‘出名’。”她负责一个新的研究所，该研究所将进行实时监测，不仅是对冠状病毒，也包括其他疾病。其中一个项目将密切监测结核病：自 2013 年以来，阿根廷的结核病病例在经历了一段时期的下降后，每年上升超过 2%。她的实验室将研究这种细菌以寻找耐药性，并帮助医生决定使用什么治疗方法。
坎波斯还参与了一项工作，通过遍布全国的州立测序节点组成的网络，将阿根廷的测序工作分散化。她说：“我们不能等待样本从阿根廷北部来到布宜诺斯艾利斯，然后再回去。”
非洲是另一个测序能力迅速提升的地区，这主要归功于奥利维拉这样的人。2020 年 10 月，位于埃塞俄比亚首都亚的斯亚贝巴的非洲疾病控制和预防中心宣布了一项 1 亿美元的病原体基因组学计划，该计划得到了测序设备公司 Illumina 和 Oxford Nanopore、比尔和梅琳达-盖茨基金会以及微软的支持。与其他基因组学投资类似，这项计划将针对除新冠肺炎以外的疾病。
奥利维拉现在所在的斯泰伦博斯医学园区（The Stellenbosch medical campus）拥有该国部分最好的人类遗传学家和研究“当地杀手”（例如结核病等）的顶级专家。奥利维拉的新实验室将使他们能够在这里进行测序，并且它将支持整个非洲大陆的测序，而这些样本在以前不得不送到非洲以外的地方。
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2021 年 11 月，CERI（The Centre for Educational Research and Innovation，教育研究和革新中心）举办了第一次测序研讨会，培训来自 15 个非洲国家的参与者对 SARS-CoV-2 进行测序。由于大多数参与者来自实验室配置较为简陋的国家，奥利维拉没有把他们带到他的顶尖实验室进行培训。相反，他在一个会议室里建立了一个临时实验室。奥利维拉说，在一个较简单的装置上工作，可以向研讨会的参与者展示他们自己国家的可能性。许多参加培训的人已经开始工作，现在正在对国内的冠状病毒样本进行测序。
为了解 SARS-CoV-2 而花费的数十亿美元的研究经费，以及对其进行测序而产生的大量数据，为科学家们提供了一个新的突破口，即预测 SARS-CoV-2 和流感等病毒将如何演变。
每年，科学家们都会挑选他们认为会在下一个季节占主导地位的流感菌株，从而作为当年疫苗的基础。然而，他们只有大约一半的时间是正确的，而且最近有一些惊人的失败案例。简单地说，仅仅通过观察去年的流感毒株很难确定哪种毒株将在明年是主导的。
现在他们正试图使用描述 SARS-CoV-2 进化的数据来进行这种预测，结果各不相同。在 2021 年 6 月发布的一篇预印本论文中，科学家们梳理了 GISAID 数据库，并分析了超过 90 万个 SARS-CoV-2 的刺突蛋白（刺突蛋白是病毒用来进入人体细胞的“钥匙”，许多变种产生的突变就发生在这里），来研究以前变体的演变是否能帮助他们确定哪些突变可能会在未来的变体中出现。
论文作者之一、位于旧金山的免疫学公司 Vir Biotechnology 的首席数据科学家埃玛利奥·特伦第（Amalio Telenti）说，当六个月后发现奥密克戎时，其对这个概念进行了“压力测试”。2022 年 1 月，他和他的同事们证实，奥密克戎突变体是他们确定的那些可能的突变之一。然而，他说，一个已经观察到的突变可能出现和预测哪一个具体的突变会出现之间有很大区别。
是什么让预测具体的突变如此困难？科学家们已经研究了在实验室中改变 SARS-CoV-2 刺突蛋白的每一个构件模块如何影响其特性。但是，同时观察多个突变使这项任务变得非常困难。
为了测试刺突蛋白中两个突变的每一种可能组合，你需要创造大约 80 万个变体。对于三倍突变，这个数字将上升到 10 亿，至少用目前的方法，在实验室里测试是无法管理的。
其他科学家正在使用靠 SARS-CoV-2 数据进行训练的人工智能，以研究人工智能是否能帮助开发病毒进化的模型。美国西雅图弗雷德-哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的病毒进化专家杰西·布鲁姆（Jesse Bloom）说，虽然这种方法能给我们带来一些一般性的见解，但是，使用这种方法来准确预测病毒将如何进化是非常困难的，甚至是不可能的。他说，病毒的进化被认为是固有的不可预测的，因为突变在本质上是随机的。因此，如果我们倒回去，让整个大流行病再运行一次，我们最终不太可能观察到与这次相同的变体。
但布鲁姆认为，即使我们不能预测病毒将如何演变，我们收集的基因组数据应该能够帮助我们预测一个特定的变体可能的行为。
他指出，对于奥密克戎，科学家们将样本提交给实验室测试后，很快就能衡量它对不同类型的免疫防御系统的表现。然而，他说：“我们需要在这方面做得更好、更快。”他认为，通过研究已知序列的变体是如何行动的，并利用收集到的相关数据来提高我们对变异如何影响病毒行为的理解，我们最终可能可以确定，仅仅通过查看一个新变体的序列，来判断它是否可能具有更强的感染性或导致更危险的症状。
美国路易斯安那州立大学（Louisiana State University）的免疫学家杰里米·卡米尔（Jeremy Kamil）说，目前，SARS-CoV-2 和冠状病毒汇聚了广泛的关注并消耗了大量的资源。但是，为研究该大流行病所做的一切努力也可以帮助我们了解其它疾病，例如像疟疾这样的寄生虫病、抗菌素抗性、致病真菌和霉菌、以及像 RSV（Respiratory Syncytial Virus，呼吸道合胞病毒，一种可能对婴儿致命的呼吸道感染）这样的病毒。对这些病原体的监测系统可以减少它们的影响，既节省金钱又能挽救生命。
设立在英国牛津大学的全球卫生研究部门的抗生素耐药性基因组监测主任大卫·安内森（David Aanensen）说，从基因序列预测细菌的行为可能比预测病毒的行为更复杂。首先，细菌比病毒复杂得多，而且它们有更复杂的复制方式。
他说，尽管如此，监测细菌基因组的基本思路与病毒的基本思路是一样的，其目标是识别相关的或耐药的变体，绘制它们的传播图，并利用基因组数据帮助我们了解这些细菌与我们用来对付它们的药物之间的“猫鼠游戏”。或许，耐药的病菌可以被及早发现，并且在它们引发流行病之前就被消灭。“我们靠着大流行病来启动这项工作。”安内森说道。
卡米尔说，今天，这方面的工作还远远不够。他补充说，这并不是因为成本太高，而是因为缺乏适当的监管、不愿意分享数据、以及没有领导，至少在美国存在这样的情况。他说：“我们就像在在黑暗中徘徊。”
英国的莎伦·皮考克认为，基因组测序应该被用来为所有流通的病毒和有害细菌的疫苗开发和首次展示提供信息。她说，有了所有为处理冠状病毒而投入的新基础设施，这应该更容易做到。她还希望测序技术能够从实验室转移到医院，由此它可以提供关于耐药性感染如何传播的实时数据。由于便携式和易于使用的测序机的进步，这一点是可行的，而且它可以改善感染控制和病人护理。
即使该技术已经变得便宜许多，但仍然会是昂贵的。尽管如此，牛津大学的安内森认为，对某些细菌，例如可以导致肺炎、脑膜炎和败血症的肺炎链球菌，进行的日常标准实验室测试可以被测序所取代，从而抵消部分成本。“投资巨大，价值也巨大，”他说，“你可以掌握和抢占新的领域，并指导新的干预措施的发展。”
在南非，奥利维拉计划在 2022 年的上半年将他的新实验室投入使用。然后，他想为 CERI 筹集 1 亿美元，他希望其中的一半能资助世界上任何地方的研究项目的测序，否则这些项目将无力承担相关费用。他说，那些有望对健康和政策产生直接影响的研究将被优先考虑。
“我们在南非做得非常棒的是非线性排序，也许比世界上任何其他地方都好。对公共卫生有影响的事情应该总是排在第一位。”他说。而且，他乐观地认为，围绕测序建立起来的势头将持续到大流行病之后。
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