细胞迁移（爬行）是细胞通过黏附于基底或细胞外基质，在某种信号趋势下产生的自主运动行为。上皮间质转化（epithelial to mesenchymal transition, EMT）是一种能够显著增强细胞迁移能力的生物过程，即上皮细胞通过转化为间充质特征的细胞，并获得后者的运动性。上皮间质转化不仅关系到胚胎发育、伤口愈合等重要生命过程，而且影响了肿瘤的发展和转移。上皮间质转化可促使肿瘤细胞脱离原发性肿瘤位点、迁移到身体的其他部位，即让肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力、发生恶性演变。因而研究上皮间质转化已成为理解肿瘤恶化转移机制，探索抑癌策略的重要途径。
然而，当前人们对上皮间质转化的研究主要集中于细胞内部、以及细胞与细胞之间的生物特征变化，缺乏对于细胞在细胞外基质上黏附性质的相关研究，特别是细胞黏附的动态演变特征及其如何影响上皮间质转化细胞的迁移能力。细胞与外基质的黏附主要通过整合素蛋白构成，它是一种细胞膜上广泛存在的跨膜蛋白分子，作为桥梁连接了细胞外基质和细胞内骨架，形成了细胞的黏着斑复合物。整合素在细胞膜上的运动决定了细胞黏着斑的动态组装和解聚，进而影响了细胞的特征和迁移。但是，当前人们对于整合素在细胞膜上的运动知之甚少，主要由于缺乏有效的整合素单分子荧光标记实验技术和动力学分析方法。
近日，中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心软物质物理实验室SM01组王鹏业研究员，与北京师范大学系统科学学院李辉教授和北京大学口腔医院卫彦教授共同合作，通过发展活细胞上整合素蛋白的单分子荧光标记技术，定量研究了上皮间质转化细胞中整合素扩散的时空动力学特征。研究发现，在上皮间质转化细胞中的整合素扩散显著增强，表现为扩散速度增加、整合素在细胞膜上的固定比例减少。在单个细胞内的空间方面，由对称分布转变为非对称的极性分布，细胞前端的整合素扩散更强。进一步，整合素扩散行为的改变是由于上皮间质转化使微管在细胞内重构，更多的微管结构分布于细胞边缘和板状伪足处，通过提高黏着斑的周转速度以增强整合素的扩散，并且在前端伪足处的整合素动力学更强、形成空间极性。
图1. β1整合素的单分子荧光标记方法以及上皮间质转化前后的整合素扩散动力学分析。
该工作基于细胞膜上整合素分子扩散的单分子单细胞实验研究，不仅证实了细胞黏附密切参与了上皮间质转化过程，并且揭示了上皮间质转化导致的细胞迁移加速机制。时间上，增强的整合素扩散动力学可以促进整合素在细胞膜上的转运速率，加快细胞前端黏着斑结构的产生和解聚速率，帮助伪足向外延伸；空间上，整合素动力学的空间非对称分布让细胞前端与外基底的黏附更强、周转更快，从而协助细胞整体的定向迁移。因而，通过建立从分子尺度动力学到细胞尺度迁移行为的生物物理研究，本研究将有助于我们深入理解细胞作为一个基本生物复杂系统的涌现机制。
生物医学应用方面，尽管上皮间质转化是肿瘤转移、临床诊断、药物治疗及耐药性的关键，但由于细胞个体异质性和可塑性问题的存在，借助现有的生化方法从细胞群体中鉴别出发生上皮间质转换的肿瘤细胞仍是一项挑战。本研究发现整合素扩散增强的物理特征，可作为细胞上皮间质转化的一个新标志，并有望应用于肿瘤恶化的临床诊断。
该工作以“Diffusion Behaviours of Integrins in Single Cells Altered by Epithelial to Mesenchymal Transition”为题发表于Small，并被选为封底文章。本论文中，王鹏业研究员、李辉教授、卫彦教授为共同通讯作者，物理所博士生袁静雯为论文第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、中科院青促会的支持。
图2. 封面故事：通过整合素扩散增强特征可用于检测识别由上皮间质转化形成的侵袭性肿瘤细胞。
编辑：Garrett
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