图 | Pixabay
人的实际年龄，不一定能忠实地反映身体的衰老程度。但眼睛说不定可以……
撰文 | 栗子
审校 | Clefable
一个人的实际年龄（chronological age），是从出生之日开始计算。
不过，出生的时间一样久，并不代表身体一样老。有些人40岁，身体机能可以和20多岁的普通人媲美，也有些人40岁，各个脏器运转起来就像普通人60岁左右的状态。
假如抛开实际年龄，人体的衰老程度还可以通过其他的途径来观察。比如，基因组里DNA甲基化的水平总体下降，就是机体老化的一种表现。于是，人们常常把DNA甲基化程度当成一座“衰老时钟”。
视网膜的状态，可以用来预测年龄 | VMR Institute
而现在，眼睛也可以成为观察衰老进程的窗口，甚至能用来评估死亡风险。最近有科学家发现，视网膜年龄比实际年龄更老的人，在近几年内过世的概率比其他人要大。研究团队把这项成果发表在《英国眼科杂志》（British Journal of Ophthalmology）。
不过，科学家要怎样判断一个人的视网膜有多老呢？
AI能看出视网膜的年纪
当一个人慢慢变老，体内各种器官的运行状态会有变化，从生机勃勃到年久失修，眼睛也不例外。如果分析眼底图像或许就能发现，不同年龄的人，视网膜的面貌也有不同。
抱着这样的想法，来自广东省医学科学院、墨尔本大学等机构的科学家们，开发了一种深度学习AI，想让它根据眼底图像中视网膜的样子，来预测主人的年纪。
为此，研究团队从英国生物样本库（UK Biobank）里找来了19 200张眼底图。这些图片来自11 052人，他们的年龄从40岁到69岁不等，但有个共同点：在图像拍摄前都没有既往病史。科学家希望，AI能在健康状况良好的人群中，学习到视网膜随着年龄增长是怎样变化的。
AI根据眼底图和图片主人的实际年龄，来学习预测 | 原论文
在这一万多张眼底图当中，大部分图片要作为训练数据投喂给AI，且标注了实际年龄，供AI摸索其中的规律。等训练完成后，剩下的图片会作为验证数据（相当于考题）输入给AI，不标注实际年龄，让AI根据图片来预测年龄。
团队发现，AI预测的结果和图片主人的实际年龄十分接近，误差不超过3.55年。这不仅代表AI训练有效，还意味着图像里包含的视网膜信息，能在很大程度上反映出人类的实际年龄。也就是说，健康人的视网膜年龄，跟实际年龄比较吻合。
当然，学习这些健康人的数据，只是为了做成“标尺”，来衡量其他人的情况。而科学家更关心那些身体不太健康的人，尤其是视网膜年龄比实际年龄更老的人。
死亡风险知多少
训练完毕也验收合格的AI，要去观察更多人的眼底图，给出年龄预测。这次的图像依然是来自英国生物样本库，但不用再筛选出健康的人，而是有无病史都入选。科学家收集了35 913人的眼底图，也清楚这些人在图片拍摄时的年纪，以及他们在拍摄完成后11年里的健康状况（包括生死）。
团队把这些眼底图交给AI去预测，再拿AI预测的视网膜年龄减去实际年龄，得出年龄差。结果发现，这个差值越大，图片主人在图片拍摄后11年里去世的概率也越高。
用AI预测的视网膜年龄减实际年龄，得到的差值可以分为四组，每组包含25%的人。第一组（蓝色）差值最小，第四组（红色）差值最大。差值越大，存活概率（纵轴上的数据）越小 | 原论文
具体看来，视网膜年龄与实际年龄的差值每扩大一年，图片主人在11年观察期内的死亡概率会增加2%。或者说，视网膜年龄比实际年龄老得越多，死亡概率越高，存活机会越小。其中，视网膜比实际年龄老3岁以上的人，被科学家称作“快速衰老者”（fast ager）。
被调查的三万多人里，一共有1871人在观察期内过世。其中，321人（17.2%）的死因可以归结于心血管疾病，1018人（54.4%）是癌症，余下532人（28.4%）是其他原因。而这些情况又可以分开讨论。
如果抛开心血管疾病和癌症，只看其他部分，视网膜年龄与实际年龄的差值每扩大一年，死亡概率会升高3%。如果把这个差值按从小到大排列，那排名后25%的人，与排名前25%的人相比，“其他原因”的死亡概率要高出67%。
而单看心血管疾病的案例时，科学家发现视网膜年龄与实际年龄的差值，和死亡率之间的关系并不明显。但团队认为，这不代表视网膜无法反映心血管的衰老进程，只是随着医学发展，一些曾经致命的心血管问题已经可以拯救，令相关疾病的死亡率下降了。
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由此科学家相信，视网膜年龄与实际年龄的差值，可以作为人体衰老的生物标志物（biomarker），也可以用来预测死亡风险。
这有科学依据么？
假如只是AI预测出的结果，而缺乏科学解释，那么用视网膜图片来推测衰老程度的方法，可能也很难走得更远。所以，图像里的视网膜究竟能显示出哪些健康问题？
比如，肾脏疾病就常常和眼部疾病结伴而行。毕竟，眼睛和肾脏在结构、发育和遗传路径上都有许多相似之处：眼睛里的脉络膜和肾小球，拥有结构相似的血管网络；视网膜和肾小球的滤过屏障，拥有相似的发育路径。
过往已经有研究表明，慢性肾病和视网膜黄斑病变有关；还有研究表明，视网膜微血管参数异常可以用来预测慢性肾病。视网膜中的栓子，就是可以阻塞血管的团块，也被科学家证实和慢性肾病等许多疾病都有关联。
而本文的主角，那只预测视网膜年龄的AI，它有个注意力机制：就是会判断图片上的哪些区域更有助于自己的预测，然后把那些部分的权重加大。而研究团队说，AI在眼底图中更关注的区域也是视网膜的血管部分。
左为眼底图，右为同一张眼底图被AI高亮了重点区域 | 原论文
至于心血管疾病，虽然科学家这一次没有找到相关死亡率和视网膜年龄差之间的联系，但如果不讨论死亡数据，从前就已有不少研究认为，眼睛是了解心血管疾病的窗口。
比如，雅典大学的伊利亚斯·乔治亚斯（Ilias Georgalas）教授介绍过一个病例。希腊一位77岁男子的右眼，在大约1小时内出现了三次短暂的视力模糊，每次持续5分钟左右。
就诊之后，医生说他的眼压正常且视力良好，但仔细观察后发现，是一个血凝块阻断了视网膜一条分支动脉的血液供应。而查看眼睛，是医生检查患者体内血管系统的一种简单方法。乔治亚斯教授说，当其他部位出现血管问题，大多能从眼睛里看出来。
对这位男子来说，医生也是从视网膜的异常入手，发现他右侧颈动脉的血流有80%因为粥样硬化而受到了阻塞，这是中风的危险信号。于是男子接受手术，去除了堆积在血管里的斑块。而作为参与治疗的医生，乔治亚斯教授还与同事合作发表过一项研究，强调视网膜分支动脉阻塞的患者，患上严重（甚至致命）中风的概率很高。
近年来，不论针对肾脏疾病还是心血管疾病，都有科学家利用机器学习AI，探讨过视网膜图像与这些健康问题的联系。相比之下，研究人体的衰老问题，可能比研究特定的疾病更加复杂，很难建立起一个指标，直到出现了依靠DNA甲基化来预测年龄的“衰老时钟”。而在2020年，是机器学习算法DeepMAge让这座“衰老时钟”获得了前所未有的准确度：预测年龄的误差范围在3年以内。
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如今，科学家又是在AI的帮助下，利用图片中的视网膜预测年龄，从而判断人体衰老快慢和死亡风险。或许未来的某个人，还会因为AI的预测获得及时的治疗，让生命更好地延续。
原论文
https://bjo.bmj.com/content/early/2021/11/17/bjophthalmol-2021-319807
参考文献
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637408002820
https://medicalxpress.com/news/2022-01-difference-retina-biological-age-person.html
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S008525381556362X
https://www.thelancet.com/journals/landig/article/PIIS2589-7500(20)30063-7/fulltext
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMicm1500779
https://www.livescience.com/52922-eyes-problems-signal-cardiovascular-disease.html
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(12)00893-3
http://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2020.1202
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