p53蛋白是一种已知能够抗癌的蛋白。来自牛津大学、爱丁堡大学等七个机构的科学家们用先进的生物信息模型，调查了p53的分子相互作用机制。该研究发表于《分子生物学与进化》（Molecular Biology and Evolution），针对帮助人们远离癌症的分子相互作用，提出了新的见解。
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细胞的复制过程每时每刻都在我们体内进行：新细胞取代旧细胞，每个新细胞都包含新的DNA副本。这些新细胞本应是旧细胞的精确副本，但如果蛋白质错误地复制和转录，新DNA就会发生突变。尽管突变的数量和修复的质量受到遗传和外部生活环境的影响，但大多数错误会立即被细胞修复。有毒化合物、压力、恶劣的生活条件和衰老都会增加突变的速度。作为这种基因突变积累的结果，肿瘤的风险会随着年龄的增长而增加。
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但与人类不同，大象似乎与这种趋势背道而驰。尽管大象体型庞大，预期寿命与人类相当，但大象的癌症死亡率估计不到5%，人类则高达25%。科学家认为，大象对癌症的高抵抗力与它们p53基因——“基因组的守护者”——数量水平较高有关。相比于只发现一个p53基因的其他哺乳动物，大象拥有高达20个p53基因副本。
大象的癌症死亡率估计不到5% | Pixabay
共同作者、牛津大学教授Fritz Vollrath说：“这项错综复杂、引人入胜的研究表明，除了巨大的体型之外，大象身上还有很多值得关注的内容。我们不仅要保护这些标志性的动物，还要对其进行细致的研究。毕竟，它们的遗传学和生理学都是由进化史以及当今的生态、饮食和行为所驱动的。”
p53在调节DNA的修复机制，和抑制失控的细胞生长方面起着关键作用。该蛋白在DNA受损时激活，并帮助协调反应，暂停DNA复制并修复细胞的错误副本。DNA未受损的复制细胞不需要p53的修复活动，于是它在致癌基因MDM2 E3泛素连接酶作用下失活。
p53和MDM2之间正确的相互作用或信号交换，对于健康细胞的分裂和复制、受损细胞的修复，以及严重受损细胞的破坏过程都至关重要。
在遗传学上，大象的20个p53基因似乎有40个等位基因，但每个基因的结构略有不同，这使大象拥有比人类更广泛的分子抗癌相互作用，而人类只有一个基因的两个等位基因。
利用生化分析和计算机模拟，研究人员发现了大象的不同p53异构体和MDM2之间信号交换相互作用的关键差异。分子序列的微小变化导致每个p53分子的结构不同，这些微小的结构差异改变了异构体的三维形状，并大大改变了p53和MDM2之间的信号交换功能。
人类和大象 p53 序列的总结 | 参考文献[1]
研究小组发现，由于编码序列和分子结构的变化，一些p53在与MDM2的相互作用中并不会失活。该结果首次表明，在大象体内发现的不同p53异构体不会像人类那样都被MDM2降解。
共同作者、巴黎INSERM公司的Robin F hraeus教授说：“对于了解p53如何防止癌症发展来说，这是一个令人兴奋的进展。在人体中，同样的p53蛋白负责决定细胞是否应该停止增殖或进入凋亡状态，但p53做出这一决定的过程一直难以阐明。大象中存在几种p53异构体，它们与MDM2相互作用的能力不同，这为揭示p53的肿瘤抑制活性提供了一种很有希望的新方法。”
更多地了解p53分子如何被激活，以及如何增加对致癌条件的敏感性和反应性，是进一步研究p53激活和人类的靶向药物疗法的一个重要前景。通讯作者、巴塞罗那自治大学的Konstantinos Karakostis博士指出：“从概念上讲，结构修饰的p53池的积累，集体或协同地共同调节了对细胞中不同压力的反应，建立了一个很有生物医学应用潜力的细胞调节替代机制模型。”
参考文献
[1] https://phys.org/news/2022-07-elephant-genes-key-cancers.html
[2] Monikaben Padariya et al, The Elephant Evolved p53 Isoforms that Escape MDM2-Mediated Repression and Cancer, Molecular Biology and Evolution (2022). DOI: 10.1093/molbev/msac149
[2] https://phys.org/news/2022-07-elephant-genes-key-cancers.html
编译：竹子
编辑：小明
排版：尹宁流
题图来源：Pixabay
研究团队
通讯作者Umesh Kalathiya：格但斯克大学国际癌症疫苗科学中心
通讯作者Konstantinos Karakostis：圣路易斯医院，巴黎第七大学，分子遗传学研究所
第一作者Monikaben Padariya：格但斯克大学国际癌症疫苗科学中心
论文信息
发布期刊Molecular Biology and Evolution
发布时间2022年7月4日
论文标题The Elephant Evolved p53 Isoforms that Escape MDM2-Mediated Repression and Cancer
（DOI：10.1093/molbev/msac149）
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